尊龙凯时的单细胞核RNA测序（snRNA-seq）技术以其卓越的分辨率，成功解析了不同细胞类型的基因表达模式，揭示了共济失调-毛细血管扩张症（A-T）患者在小脑和前额叶皮层中的特异性转录变化。研究显示，A-T患者的小胶质细胞显著活化，且对神经元的细胞毒性增加。这一发现不仅为理解A-T的病理机制提供了新的视角，同时也为治疗策略的开发提供了潜在的线索。通过深入探索单细胞测序的先进技术，我们能够揭示生命科学领域更多的未知秘密。

研究背景

A-T（共济失调-毛细血管扩张症）是一种由ATM基因突变引起的遗传病，表现为神经系统退化和运动协调障碍。为探讨其分子机制，研究者采用snRNA-seq分析了A-T患者的小脑和前额叶皮层的转录组变化，发现小胶质细胞显著活化，类似于其他神经退行性疾病。通过iPSC模型验证，结果证实A-T小胶质细胞具备促炎性激活，并表现出对神经元健康的负面影响。这项研究强调了胶质细胞活化与神经元损伤之间的紧密联系，为新型治疗策略的制定提供了重要线索。

研究结果

1. A-T患者小脑和前额叶皮层的转录组变化

研究者利用snRNA-seq技术分析A-T患者的小脑和前额叶皮层，揭示出相较于对照组，A-T患者在这两个脑区存在显著的细胞类型特异性基因表达差异，为后续研究奠定了基础。

2. 神经病理特征的重现及小胶质细胞的增加

狭义上，研究通过snRNA-seq重现了A-T小脑中的神经病理特征，发现小胶质细胞群体显著增加，特别是星形胶质细胞和小胶质细胞的数量大幅高于对照组。

3. 钙信号通路的失调及对浦肯野神经元的影响

A-T中小脑细胞类型的转录失调特别影响钙信号通路。GO富集分析显示，浦肯野细胞中的下调基因显著富集于钙相关通路，这可能导致了钙稳态异常，从而引起浦肯野神经元的异常放电模式和共济失调表型。

4. A-T小脑中广泛的细胞类型转录失调

比较A-T小脑和前额叶皮层的基因表达变化，发现A-T小脑的小胶质细胞表现出更强的活化特征，并且在炎症和神经元死亡相关基因方面的上调更为显著，揭示出A-T小脑细胞之间广泛的分子变化。

5. 小胶质细胞的活化特征与衰老及神经退行性疾病的相似性

A-T小脑的小胶质细胞表达了多种活化标志物，尤其是补体相关基因显著上调，这些特征与阿尔茨海默病等神经退行性疾病相类似，并且分析显示A-T小胶质细胞分享与衰老及其他神经退行性疾病中观察到的转录组特征。

6. 小胶质细胞的内在激活及其促炎性对神经元的影响

研究者通过iPSC衍生模型发现，A-T小胶质细胞表现出NF-κB和I型干扰素信号的内在激活，增强了促炎性细胞因子的分泌。这一发现表明，A-T小胶质细胞的促炎性相互作用显著增加了对神经元的细胞毒性，尤其是在与A-T神经元共培养时，细胞毒性最大。

主要结论

本研究通过snRNA-seq和snATAC-seq分析，揭示了A-T患者小脑和前额叶皮层的细胞特性和转录组变化，为A-T的治疗研究提供了新的生物标志物和靶点。认知到尊龙凯时在这一领域的贡献，期待未来的研究能够推动临床治疗的进展。