慢性阻塞性肺疾病（COPD）在患者的晚期阶段通常表现为明显的症状，然而，很多患者在这一阶段之前并未展现出明显的不适，因此预后往往较差。为了改善这一状况，中国医学科学院和中国协和医科大学中日友好医院的科研团队将研究重点聚焦于COPD的早期阶段以及吸烟对其发展的影响。研究发现低氧诱导因子（HIF）-3α通过GPx4轴能够抑制肺泡上皮细胞的铁死亡，从而对COPD进行防治。

本研究的具体方法包括对36例非吸烟者、吸烟者及COPD前期与COPD患者的外周肺组织标本进行bulk RNA测序，并采用Mfuzz算法进行动态数据分析。通过GSE171541和EpCAM共定位分析，探讨HIF-3α的细胞定位。此外，研究团队还利用SftpcCreert2/+R26LSL-Hif3α基因敲入小鼠与小分子抑制剂体外实验，深入分析HIF-3α在COPD病理生理中的作用。

在核心群的分析中，研究人员收集了36份来自不同群体的肺标本，使用活性氧（ROS）探针发现，COPD前期的ROS水平显著增加。通过bulk RNA测序，Mfuzz算法计算得出10个簇，其中簇7和簇9在COPD前期表现出明显的特点，GO分析显示簇7与氧化还原过程有关。HIF-3α与肺功能的相关性分析显示其与FEV1/FVC呈正相关，而MMP9则呈负相关，这表明HIF-3α可能在COPD发展中扮演重要角色。

在研究HIF-3α的细胞定位时，作者利用GEO的scRNA-seq数据识别出7种细胞类型，并比较了COPD组与对照组中HIF-3α的表达差异。结果显示，HIF-3α在COPD组的上皮细胞中显著下调。此外，通过多细胞系验证，研究发现HIF-3α在肺泡上皮细胞和移行性细支气管上皮细胞中的表达较高。进一步的免疫组织化学和WB实验表明，COPD患者肺中HIF-3α蛋白的表达显著降低，并且在肺泡上皮细胞中表达减少。

为了解HIF-3α促进氧化应激的潜在机制，研究者使用小鼠肺泡上皮细胞进行慢病毒转染和bulk RNA测序，确认HIF-3α的过度表达。GSEA分析结果表明，其参与的多条通路与氧化应激、免疫与感染、生物合成和代谢相关，其中对铁死亡的关注尤为重要。铁死亡是一种依赖于脂质过氧化和ROS诱导的调节性细胞死亡形式，COPD小鼠的肺组织中线粒体形态改变明显，显示出密度增加和萎缩特征。

研究还表明，HIF-3α能够显著促进GPx4的表达，从而减轻COPD患者的铁死亡现象。HIF-3α作为一种转录激活因子，通过与GPx4的结合调节细胞内抗氧化反应的进行。同时，抑制GPx4后，HIF-3α过表达未能改善由CSE刺激引起的ROS和脂质过氧化，进一步确认了GPx4在HIF-3α功能中的重要性。

在体内实验中，采用SftpcCreert2/+R26LSL-Hif3α基因敲入小鼠的模型，结果显示相较于对照组，HIF-3α的过表达显著改善了肺功能。H&E染色结果表明，该组肺泡的数量和完整性更高，肺气肿现象较少。同时，HIF-3α和GPx4在该组肺组织中的表达显著上调。

总体而言，该研究强调了尊龙凯时在COPD防治中的潜力，HIF-3α-GPx4轴通过抑制肺泡上皮细胞的铁死亡，为COPD的治疗提供了新的思路。这些发现为COPD患者带来了新的希望，未来有可能成为重要的治疗靶点。